UN FLUX D'INNOVATIONS

Du fait notamment du vieillissement de la population, l’incidence des cancers continue d’augmenter. Cependant, la mortalité a commencé à diminuer, probablement en rapport avec des dépistages précoces et l’amélioration des thérapeutiques disponibles, incluant sur le plan loco-régional la chirurgie et la radiothérapie, et sur le plan systémique, les chimiothérapies cytotoxiques, l’hormonothérapie, les thérapeutiques ciblées et l’immunothérapie.

Quelles innovations en cancérologie ?

Du fait notamment du vieillissement de la population, l’incidence des cancers continue d’augmenter.
Cependant, la mortalité a commencé à diminuer, probablement en rapport avec des dépistages précoces et l’amélioration des thérapeutiques disponibles, incluant sur le plan loco-régional la chirurgie et la radiothérapie, et sur le plan systémique, les chimiothérapies cytotoxiques, l’hormonothérapie, les thérapeutiques ciblées et l’immunothérapie.

À l’heure actuelle, deux types d’innovations majeures émergent en cancérologie. La première concerne les pathologies localisées curables ou à haut potentiel de curabilité après traitement conventionnel et est essentiellement de nature diagnostique.
Dans cette situation, l’enjeu principal est l’identification, par des approches de caractérisation moléculaire sophistiquée et innovante de la tumeur des patients, des sous-groupes à risque évolutif élevé, et qui nécessiteront des traitements plus agressifs, éventuellement de type innovants, pour augmenter leur chance de guérison, tandis que les patients de bon pronostic seraient engagés dans des stratégies de désescalade.
Ainsi, dans les cancers du sein certains tests génomiques sont capables d’identifier un sous groupe de patientes dont le pronostic excellent après traitement local et hormonothérapie permet d’éviter la chimiothérapie.

L’autre situation qui intéresse directement l’innovation médicamenteuse concerne les patients atteints de maladies avancées ou récidivantes ou à haut risque de rechutes, dans lesquelles il est nécessaire d’augmenter de façon drastique la survie.

La première est basée sur la mise en évidence croissante des altérations moléculaires qui jouent un rôle clef dans l’oncogénèse (« drivers » oncogéniques) et sur l’émergence de thérapies ciblées contrôlant ces acteurs majeurs, avec des possibilités de réponse drastique (dé-addiction oncogénique).

Ces traitements comprennent des anticorps monoclonaux qui ciblent des molécules membranaires, ou de petites molécules à activité inhibitrice d’enzymes, qui se fixent sur des cibles intracellulaires.

Les exemples de dé-addiction oncogénique les plus aboutis sont les inhibiteurs de la protéine BCR-ABL dans les leucémies myéloïdes chroniques, les traitements anti-HER2 dans les tumeurs du sein sur-exprimant HER2, les inhibiteurs d’EGFR ou d’ALK dans les cancers pulmonaires avec mutation de l’EGFR ou translocation ALK, ou encore les inhibiteurs de BRAF dans les mélanomes malins métastatiques porteurs d’une mutation de BRAF.

Le succès de cette approche nécessite de disposer d’outils efficaces et validés qui permettent l’identification des cibles moléculaires (biomarqueurs , tests compagnons).

Récemment, les progrès technologiques concernant ces outils d’analyse rendent possible l’identification d’un très grand nombre d’altérations moléculaires en une seule expérience, soutenant le concept de « Médecine Personnalisée », dans lequel les thérapies ciblées sont utilisées en fonction des altérations identifiées, quel que soit la tumeur primitive et son type histologique.

Ce concept très innovant fait encore l’objet d’évaluations dans le cadre d’essais cliniques, et les premiers résultats sont nuancés et d’interprétation délicate. D’ores et déjà, les associations de plusieurs thérapies ciblées, tout comme des analyses moléculaires plus dynamiques dans le temps et l’espace sont proposées pour optimiser les résultats thérapeutiques.

Dans ce modèle thérapeutique et au moins pour les maladies avancées, les traitements sont administrés de façon chronique en continu et sur une longue période (en l’absence de progression ou d’intolérance).

La seconde innovation majeure, actuellement en pleine émergence, concerne ce que l’on résume sous le terme d’immunothérapie. Le système immunitaire est supposé nous protéger en partie contre le développement des tumeurs.
Pourtant l’existence des maladies cancéreuses signe chez les patients concernés une certaine incompétence de ce système. En fait les cellules cancéreuses, par l’intermédiaire de certaines de leurs molécules membranaires sont capables d’adresser des signaux négatifs au système immunitaire, qui le paralysent.
Cette communication se fait par l’intermédiaire de molécules situées sur les cellules immunitaires, qu’on appelle des régulateurs du « checkpoint immunologique ».

Récemment sont apparus des anticorps monoclonaux capables de perturber ces régulateurs négatifs de la réponse immune et donc de libérer l’activité du système immunitaire du patient, afin que les cellules spécialisées dans l’immunité anti-tumorale puissent détruire elles-mêmes les cellules cancéreuses.

Récemment, ces anticorps ont démontré des résultats spectaculaires dans des pathologies connues pour être sensible aux manipulations immunologiques, comme les mélanomes ou les cancers du rein , mais également dans des localisations tumorales qui n’avaient jamais fait la preuve jusque-là d’une telle sensibilité comme les cancers pulmonaires mais aussi d’autres pathologies cancéreuses. De façon intéressante, de nombreuses autres cibles intervenant dans la régulation de l’immunité anti-tumorale sont en cours d’évaluation préclinique ou clinique, permettant d’envisager des progrès supplémentaires. De plus, il est possible que ces traitements atteignent leur efficacité maximale, après un nombre limité d’injections, permettant à l’inverse de la stratégie précédente d’envisager des traitements courts.

Par ailleurs, il existe des connections possibles avec la thématique précédente, puisque les tumeurs les plus sensibles à l’immunothérapie semblent correspondre aux cas présentant les altérations moléculaires les plus nombreuses, permettant d’envisager également une immunothérapie de précision.

L’ensemble de ces pistes a conduit à un développement de molécules anti-cancéreuses dont le nombre et la variété sont sans précédent. (En 2015, près de 2000 molécules sont en cours de développement).